Пальмиро Тольятти родился 26 марта в 1893 году. Рос в семье учителей. Был младшим братом итальянского математика Эудженио Джузеппе Тольятти.
После окончания лицея поступил на юридический факультет Туринского университета. В 1914 году присоединился к Итальянской социалистической партии.
Во время Первой мировой войны два года служил в армии, но позднее Пальмиро был демобилизован по болезни. Вернувшись в Турин, юноша поступил на философский факультет университета, но затем полностью посвятил себя политической деятельности. После войны участвовал в группе вокруг газеты Антонио Грамши «Новый порядок» в Турине.
Участвовал в создании коммунистической партии Италии. В начале 1920-х годов дважды арестовывался, в тюремном заключении находился около 8 месяцев. В 1926 году был представителем Итальянской коммунистической партии при Исполнительном комитете Коммунистического интернационала в Москве. В 1928 году являлся членом Президиума ИККИ.
После ареста Грамши, стал лидером компартии и оставался на этом посту до своей смерти. В начале 1927 году уехал из Москвы и возглавил заграничный центр ИКП во Франции. С 1927 года неоднократно выезжал в Швейцарию, Бельгию, организовывал работу ИКП в эмиграции. В 1935 году стал членом Президиума и Секретариата ИККИ. В период Гражданской войны по поручению ИККИ работал в Испании по оказанию помощи испанским коммунистам. В 1939 году был арестован в Париже. Пробыл в заключении до 1940.
До 1944 года политик жил в СССР. Выступал по московскому радио под псевдонимом Марио Корренти. В 1944 году вернулся в Италию, основал журнал «Ринашита». Стал вдохновителем политики национального единства в борьбе за изгнание немецко-нацистских войск из Италии.
После Второй мировой войны, под его руководством компартия Италии совершила так называемый «Салернский поворот», который ознаменовал поворот партии к поддержке демократических реформ в Италии и отказ от вооружённой борьбы за социализм. Это также означало разоружение партизан, поддерживавшихся коммунистами.
Под руководством Тольятти компартия Италии стала самой крупной партией в Италии и самой большой неправящей коммунистической партией в Европе.
Пальмиро Тольятти в 1948 году был тяжело ранен тремя пулями в результате покушения, совершённого антикоммунистически настроенным студентом, имевшим психические проблемы.
В 1964 году Тольятти находился на отдыхе и лечении в Крыму. Во время посещения детского лагеря «Артек» потерял сознание и вскоре умер. Гроб с телом Тольятти в Италию сопровождала советская партийная делегация во главе с Леонидом Брежневым.
Пальмиро Тольятти похоронен в Риме. В последний путь его провожали на многотысячной церемонии представители партий Италии, Франции, Испании, СССР и других стран.
В 1964 году был переименован город Ставрополь Куйбышевской области в город Тольятти. Это самый крупный город в России, названный именем зарубежного политического деятеля.
Также имя Пальмиро Тольятти носил Ленинградский инженерно-экономический институт.